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Mikkelsen iniziò la sua carriera alla fine degli anni Novanta e conquistò rapidamente il riconoscimento dei critici e del pubblico con le sue performance eccezionali. La sua filmografia include:

- «Il viaggio a Broadway» (2002): in questo film ha interpretato il ruolo di un famoso regista danese che cerca di ricostruire la sua vita a Broadway.

- «Re Arturo» (2004): In questa epica storica, ha interpretato il ruolo di antagonista principale, cavaliere maligno.

- Casinò Royal (2006): in questo film sulle avventure di James Bond, ha interpretato Le Schifre, uno dei cattivi più memorabili della storia della franchigia.

Nonostante i successi a Hollywood, Mikkelsen rimane fedele alle sue radici e spesso fa film danesi, continuando a rallegrare il pubblico con le sue performance eccezionali. Il suo talento e la sua dedizione all'arte lo rendono uno degli attori più ricercati e rispettati della loro generazione.