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Dopo il trasferimento a Los Angeles, Spade ha iniziato la sua carriera come comico di stand up, esibendosi in vari palcoscenici. Il suo talento e il suo carisma sono stati visti e ha ricevuto presto offerte di lavoro al cinema.

David Spade fece i suoi primi passi nel cinema all'inizio degli annì 90, e da allora ha fatto molti film e serie televisive. I suoi lavori eccezionali includono:

- Tommy Boy (1995): In questa commedia ha interpretato il ruolo di un perdente che deve salvare la sua città d'origine dalla distruzione.

- «Joe Dert: L'avventura di un perdente» (2001): In questa commedia ha interpretato il ruolo di uno strambo che è andato a cercare suo padre.

- «Hotel per cani» (2009) - In questa commedia familiare ha interpretato il ruolo del padrone di casa in cui si svolgono eventi divertenti e ridicoli.

Oltre al cinema, Spade è anche attivo in TV, in diverse serie televisive e in programmi televisivi. Il suo talento, il suo umorismo e il suo stile unico lo hanno reso uno degli attori comici più riconoscibili e popolari della loro generazione.